પૃષ્ઠભૂમિ

Ezetimibe કોલેસ્ટ્રોલના શોષણ માટે એક શક્તિશાળી અને નવલકથા અવરોધક છે [1].

કોલેસ્ટ્રોલ એ લિપિડ પરમાણુ છે અને તે પટલની માળખાકીય અખંડિતતા અને પ્રવાહીતાના નિર્માણ અને જાળવણી માટે જરૂરી છે.ઉપરાંત, તે વિટામિન ડી, પિત્ત એસિડ અને સ્ટીરોઈડ હોર્મોન્સના પુરોગામી તરીકે સેવા આપે છે.

કેરોટીનોઈડ (1 μM) સાથે ઉકાળેલા વિભિન્ન Caco-2 કોષોમાં, ezetimibe (10 mg/L) ɑ-carotene અને β-carotene માટે 50% નિષેધ સાથે કેરોટીનોઈડ પરિવહનને અટકાવે છે.ઉપરાંત, તે β-ક્રિપ્ટોક્સાન્થિન, લાઇકોપીન અને લ્યુટીન:ઝેક્સાન્થિન (1:1) ના પરિવહનને અટકાવે છે.તે જ સમયે, ezetimibe 31% દ્વારા કોલેસ્ટ્રોલ પરિવહન અટકાવે છે.Ezetimibe સપાટી રીસેપ્ટર્સ SR-BI, ATP બંધનકર્તા કેસેટ ટ્રાન્સપોર્ટર, સબફેમિલી A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 લાઈક 1 પ્રોટીન (NPC1L1) અને રેટિનોઈડ એસિડ રીસેપ્ટર (RAR)γ, સ્ટીરોલ-રેગ્યુલેટરી તત્વ બંધનકર્તા પ્રોટીન SREBP ની અભિવ્યક્તિમાં ઘટાડો કર્યો. -1 અને SREBP-2, અને લીવર X રીસેપ્ટર (LXR)β [3].

એપોલીપોપ્રોટીન E નોકઆઉટ (apoE-/-) ઉંદરમાં, ઇઝેટીમીબે (3 મિલિગ્રામ/કિગ્રા) 90% દ્વારા કોલેસ્ટ્રોલના શોષણને અવરોધે છે.Ezetimibe પ્લાઝ્મા કોલેસ્ટ્રોલ ઘટાડે છે, HDL સ્તરમાં વધારો કરે છે અને એથરોસ્ક્લેરોસિસ [1] ની પ્રગતિને અટકાવે છે.ત્રીજા તબક્કાના માનવ અજમાયશમાં, Ezetimibe (10 mg) એ LDL કોલેસ્ટ્રોલ, કુલ કોલેસ્ટ્રોલ અને ટ્રિગ્લિસરાઈડ્સના સ્તરમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો કર્યો અને HDL કોલેસ્ટ્રોલનું સ્તર વધાર્યું [2].

સંદર્ભ:
[1].ડેવિસ એચઆર જુનિયર, કોમ્પટન ડીએસ, હૂસ એલ, એટ અલ.Ezetimibe, એક શક્તિશાળી કોલેસ્ટ્રોલ શોષણ અવરોધક, ApoE નોકઆઉટ ઉંદરમાં એથરોસ્ક્લેરોસિસના વિકાસને અટકાવે છે.આર્ટેરિઓસ્કલર થ્રોમ્બ વાસ્ક બાયોલ, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].ક્લેડર જેડબલ્યુ.ઇઝેટીમિબની શોધ: રીસેપ્ટરની બહારનું દૃશ્ય.જે મેડ કેમ, 2004, 47(1): 1-9.
[3].A દરમિયાન, ડોસન એચડી, હેરિસન EH.કેરોટીનોઇડ પરિવહનમાં ઘટાડો થયો છે અને લિપિડ ટ્રાન્સપોર્ટર્સ SR-BI, NPC1L1, અને ABCA1 ની અભિવ્યક્તિ ઇઝેટીમિબ સાથે સારવાર કરાયેલા Caco-2 કોષોમાં ડાઉન રેગ્યુલેટ થાય છે.જે ન્યુટર, 2005, 135(10): 2305-2312.

વર્ણન

Ezetimibe (SCH 58235) એક શક્તિશાળી કોલેસ્ટ્રોલ શોષણ અવરોધક છે.Ezetimibe એ Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) અવરોધક છે, અને એક શક્તિશાળી Nrf2 એક્ટિવેટર છે.

વિટ્રો માં

Ezetimibe (Eze) સાયટોટોક્સિસિટીનું કારણ બન્યા વિના શક્તિશાળી Nrf2 એક્ટિવેટર તરીકે કામ કરે છે.Ezetimibe Nrf2 ના ટ્રાન્સએક્ટિવેશનને વધારે છે, જે લ્યુસિફેરેસ રિપોર્ટર એસે દ્વારા બહાર આવ્યું છે.Ezetimibe Hepa1c1c7 અને MEF કોષોમાં GSTA1, heme oxygenase-1 (HO-1) અને Nqo-1 સહિત Nrf2 લક્ષ્ય જનીનોને પણ અપરેગ્યુલેટ કરે છે.Ezetimibe Nrf2+/+ MEF કોષોમાં Nrf2 લક્ષ્ય જનીનોને અપરેગ્યુલેટ કરે છે, જ્યારે આ ઇન્ડક્શન Nrf2-/- MEF કોષોમાં સંપૂર્ણપણે અવરોધિત છે.સાથે મળીને, Ezetimibe ROS-સ્વતંત્ર રીતે નવલકથા Nrf2 પ્રેરક તરીકે કામ કરે છે[1].માનવ હ્યુએચ7 હેપેટોસાઇટ્સ ઇઝેટીમિબ (10μM, 1 h) અને હેપેટિક સ્ટીટોસિસને પ્રેરિત કરવા માટે palmitic acid (PA, 0.5 mM, 24 h) સાથે ઉકાળવામાં આવે છે.Ezetimibe સારવાર PA-વધેલા ટ્રાઇગ્લિસરાઈડ્સ (TG) સ્તરને નોંધપાત્ર રીતે ઘટાડે છે, જે અમારા પ્રાણી અભ્યાસ સાથે સુસંગત છે.PA સારવારના પરિણામે ATG5, ATG6 અને ATG7 ના mRNA અભિવ્યક્તિમાં આશરે 20% ઘટાડો થયો, જે Ezetimibe સારવાર દ્વારા વધ્યો હતો.વધુમાં, Ezetimibe સારવારે LC3 પ્રોટીન વિપુલતામાં PA-પ્રેરિત ઘટાડા[2]માં નોંધપાત્ર વધારો કર્યો છે.

MCE એ સ્વતંત્ર રીતે આ પદ્ધતિઓની ચોકસાઈની પુષ્ટિ કરી નથી.તેઓ માત્ર સંદર્ભ માટે છે.

Ezetimibe (Eze) નું સંચાલન methionine- અને choline-deficient (MCD) ખોરાક ખવડાવતા ઉંદરના યકૃતના વજનને ઘટાડે છે.આ હિપેટિક સ્ટીટોસિસ પર Ezetimibe ની ફાયદાકારક અસરો સાથે સુસંગત છે.લીવર હિસ્ટોલોજી MCD આહારમાં ઉંદરમાં ઉચ્ચારણ બહુવિધ મેક્રોવેસિક્યુલર ચરબીના ટીપાં દર્શાવે છે, પરંતુ Ezetimibe સારવાર તે ટીપાઓની સંખ્યા અને કદમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો કરે છે.વધુમાં, એમસીડી ખોરાક ખવડાવવામાં આવેલા ઉંદરોમાં હેપેટિક ફાઇબ્રોસિસ એઝેટીમીબે[1] દ્વારા નોંધપાત્ર રીતે ઘટે છે.TG, ફ્રી ફેટી એસિડ્સ (FFA), અને કુલ કોલેસ્ટ્રોલ (TC) સહિત લોહી અને યકૃતના લિપિડ સ્તરમાં Ezetimibe-સારવાર કરાયેલ OLETF ઉંદરોમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો થયો છે.વધુમાં, OLETF ઉંદરો LETF પ્રાણીઓ કરતાં ગ્લુકોઝ, ઇન્સ્યુલિન, HOMA-IR, TG, FFA અને TCના ઉચ્ચ સીરમ સ્તરો દર્શાવે છે, જે Ezetimibe દ્વારા નોંધપાત્ર રીતે ઘટે છે.વધુમાં, હિસ્ટોલોજીકલ પૃથ્થકરણ દર્શાવે છે કે OLETF નિયંત્રણ ઉંદરોએ વય સાથે મેળ ખાતા LETO નિયંત્રણો કરતાં હિપેટોસાઇટ્સમાં મોટા લિપિડ ટીપાં દર્શાવ્યા હતા, જે Ezetimibe[2]ના વહીવટ દ્વારા ક્ષીણ થાય છે.

સંગ્રહ

રાસાયણિક માળખું