વર્ણન

નિરાપરીબ (MK-4827) અનુક્રમે 3.8 અને 2.1 nM ના IC50s સાથે અત્યંત શક્તિશાળી અને મૌખિક રીતે જૈવઉપલબ્ધ PARP1 અને PARP2 અવરોધક છે. નિરાપરીબ ડીએનએ નુકસાનના સમારકામને અટકાવે છે, એપોપ્ટોસિસને સક્રિય કરે છે અને ગાંઠ વિરોધી પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે.

વિટ્રો માં

નિરાપરીબ (MK-4827) સમગ્ર કોષની તપાસમાં EC50=4 nM અને EC90=45 nM સાથે PARP પ્રવૃત્તિને અટકાવે છે. MK-4827 10-100 nM રેન્જમાં CC50 સાથે મ્યુટન્ટ BRCA-1 અને BRCA-2 સાથે કેન્સરના કોષોના પ્રસારને અટકાવે છે. MK-4827 અનુક્રમે IC50=3.8 અને 2.1 nM સાથે અને સમગ્ર કોષ પરીક્ષા[1]માં ઉત્તમ PARP 1 અને 2 અવરોધ દર્શાવે છે. નિરાપરીબ (MK-4827) આ કોષ રેખાઓમાં PARP ને અટકાવે છે તે માન્ય કરવા માટે, A549 અને H1299 કોષોને 1 સાથે સારવાર આપવામાં આવે છે.μM MK-4827 વિવિધ સમય માટે અને કેમિલ્યુમિનેસન્ટ એસેનો ઉપયોગ કરીને માપેલ PARP એન્ઝાઇમેટિક પ્રવૃત્તિ. પરિણામો દર્શાવે છે કે નિરાપરીબ (MK-4827) સારવારની 15 મિનિટની અંદર PARP ને 1 કલાકે A549 કોષોમાં લગભગ 85% નિષેધ અને H1299 કોષો માટે 1 કલાકમાં લગભગ 55% નિષેધ સુધી પહોંચે છે.

નિરાપરીબ (MK-4827) સારી રીતે સહન કરવામાં આવે છે અને BRCA-1 ની ઉણપ ધરાવતા કેન્સરના ઝેનોગ્રાફ્ટ મોડલમાં સિંગલ એજન્ટ તરીકે અસરકારકતા દર્શાવે છે. નિરાપરીબ (MK-4827) વિવોમાં સારી રીતે સહન કરવામાં આવે છે અને BRCA-1 ની ઉણપ ધરાવતા કેન્સરના ઝેનોગ્રાફ્ટ મોડલમાં સિંગલ એજન્ટ તરીકે અસરકારકતા દર્શાવે છે. નિરાપરીબ (MK-4827) 28 (mL/min)/kg ના પ્લાઝ્મા ક્લિયરન્સ સાથે ઉંદરોમાં સ્વીકાર્ય ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે, વિતરણની ખૂબ ઊંચી માત્રા (Vd)_ss=6.9 L/kg), લાંબી ટર્મિનલ હાફ-લાઇફ (t_1/2=3.4 h), અને ઉત્તમ જૈવઉપલબ્ધતા, F=65%^[1]. નિરાપરીબ (MK-4827) બંને કિસ્સાઓમાં p53 મ્યુટન્ટ કાલુ-6 ટ્યુમરના રેડિયેશન પ્રતિભાવને વધારે છે, જેમાં 50 mg/kg ની એકલ દૈનિક માત્રા 25 mg/kg કરતાં વધુ અસરકારક છે.^].

સંગ્રહ

રાસાયણિક માળખું